4月23日，德国首个新冠病毒疫苗临床试验获批，至此全世界在研疫苗70多个，有5种进入临床试验。

在与病毒的对战中，疫苗将成为决胜关键，除了安全有效，还要应对病毒的善变，如果新冠病毒变异快怎么办？如果它能在体内长期携带、随时“引爆”怎么办？

在中国，有这样一支疫苗研发团队，他们几个月来不遗余力地工作，走一步看三步，用“好猎手”的谋略，寻找更得力的手段应对狡猾的新冠病毒，做好技术储备，为了在发现新冠病毒新特性时，人类不至“缺枪少炮”。

疫情骤来

跨地合作建立联盟战线

大年初八，曾在美国FDA担任审查工作的《当代新疫苗》（第一版）主编李忠明接到军事科学院教授王希良的电话，两位曾在2003年非典时期有过短暂科研交集的学者因为又一次走到一起。

“初八的时候，王希良团队已经构建了DNA质粒疫苗的雏形，他知道我一直在做DNA疫苗的生产工艺研究，希望和我合作。”李忠明回忆。

给李忠明打电话之前，王希良团队已经鏖战了数个周，他们将新冠病毒编码S蛋白的序列克隆出来，嵌合到合适的质粒（一种能在大肠杆菌等工程菌中游离存在的环形DNA）中，进行筛选、鉴定，选择了最好的组合。团队还构建了小鼠动物模型，能够用于疫苗效价和有效性的检测。

苦于实验室没有规模化生产的中试生产线，王希良希望寻找合作伙伴。

李忠明在2003年非典时期从美国回国，研究和开发DNA疫苗产业化技术和工艺路线，并带领团队建立了具有自主知识产权的DNA疫苗中试生产工艺。

“2003年的非典在初夏结束，我们的DNA疫苗工艺没有用于非典，后续转向了肿瘤治疗性DNA疫苗项目的研发。”李忠明说，但是当时在春节期间，生产线没有开工条件。

本该一拍即合的合作由于特殊时期没能成行，李忠明开始帮忙寻找。“我给王希良推荐了上海的一家企业，因为 DNA质粒疫苗需要细菌发酵培养，然后提取质粒，细菌中有很多毒素，生产工艺严格而复杂。因此企业必须拥有符合GMP标准的规范化车间。”李忠明说，京沪两地的合作在共同抗疫目标下很快促成，通过寄送快递协作推进。

目前，合作团队已经完成了部分动物试验，在小鼠体内检测到了针对新冠病毒S蛋白的抗体，并检测了其浓度。接下来还要进一步提取出来抗体，与病毒混合培养，进一步验证抗体杀灭病毒的效力。

如果新冠病毒变异快

线性DNA疫苗可迅速合成

2个月前，新冠病毒会不会像非典一样说走就走还难以判断。企业投入到新冠疫苗的研发中，很可能“竹篮打水”。

身在上海张江的杨光华思忖再三，还是决定用自己的DNA快速合成专利试一试。“不管最后能不能成为疫苗产品，经历过历史、孵化出一个平台、锻炼一批人也可以。”上海比昂生物创始人杨光华对科技日报说。

“杨光华有自己的专利，体外精准合成DNA，完全不需要细菌参与，就不会引入细菌毒性。”李忠明评价。

“慢发酵”过程被化学合成方法取代，这一自主专利技术，犹如基因编辑技术简便快捷，能够针对新病毒几天内合成疫苗。“长片段DNA合成技术可以按照人们的意愿合成长链DNA，它将新冠病毒的S蛋白基因序列带入细胞核，进行编码，利用人体细胞机制，翻译出病毒S蛋白，引发免疫反应。”杨光华说，这是目前最快的疫苗生产方法。

“新冠病毒的变异特性还没有明确答案。”李忠明认为，如果新冠病毒具有高变异，那么DNA疫苗可以跳过分离病毒这一步，应对变异合成新疫苗。

杨光华团队用三天时间合成线性DNA疫苗，在李忠明的介绍下，与军事医学科学院达成合作。两种技术路线的DNA疫苗交汇一处，共同推进。

“军科院的结果显示，我们的疫苗已经检测到抗体了，这两天我们正在进行第二批疫苗合成用于下一步的动物试验。”杨光华说。

如果新冠病毒在体内长期携带

治疗性疫苗可防可治

“和病毒作斗争，科研要走一步看三步。”作为一名“疫苗老兵”，李忠明深有感触：这是一场“运动战”，招数、打法不能程式化。

DNA疫苗还有一个优势，能够通过碱基的加减“拆装零件”。这意味着，人们可以装配“盾牌”“枪炮”，形成一艘组合“战舰”导入体内。

“在疫苗里面，它除了可以有新冠病毒的片段作为抗原，还有加入调控细胞因子反应的片段。”李忠明解释，临床经验表明，很多患者的死亡并不是因为病毒，而是由于过激的免疫反应，产生炎症风暴，如果在DNA疫苗中加入调节这些免疫反应的基因，就可以控制病情，不让它往重症发展。

DNA是生物遗传信息的传递者，对它的操控给疫苗的进展带来更广阔的可能。“仍需要更进一步的研究和验证，比如细胞因子的抑制基因很多，选择哪一种效果更好，这涉及到基因构建方面的研究。”李忠明说，而如何让DNA疫苗进入人体之后完全按照程序运行也有待进一步优化。

就目前的技术而言，如果DNA疫苗上市，接种者在常规注射之后，还会接入两根很细电极，0.6秒通电后才完成疫苗注射的整个过程。“这是为了提高DNA疫苗进入细胞核的效率。”李忠明说。

来源：科技日报

责任编辑：柯安定